Workpackages

Ce work package vise à collecter des données rétrospectives des trois cohortes françaises (patients porteurs de mutations des gènes KCNB1, KCNT1 et KCNA2), en utilisant des données étendues acquises lors des évaluations cliniques et du suivi des patients à travers le réseau de référence français pour les épilepsies rares et la banque nationale des maladies rares.

Ce work package vise à collecter des données prospectives et des échantillons biologiques afin d’enrichir la base de données de recherche structurée développée dans WP1 et d’alimenter WP5 pour l’identification de biomarqueurs centrés sur les patients, la constitution de clusters de patients, la stratification et la génération de jumeaux numériques.

Nous développerons des modèles computationnels physiologiquement cohérents capables d’expliquer la relation entre l’effet moléculaire d’une mutation génétique sur la fonction spécifique des canaux potassiques voltage-dépendants et les phénotypes spécifiques aux patients observés dans les signaux EEG enregistrés au niveau du cuir chevelu.

Développement de thérapies ciblées pour les patients atteints de K-DEE, basées sur des modèles cellulaires et animaux

• Des médicaments pharmacologiques seront repositionnés pour les patients porteurs de mutations KCNT1, KCNB1 et KCNA2.
• Des oligonucléotides antisens (ASO) seront développés pour les patients présentant des mutations KCNA2 et KCNB1.
• La réponse différentielle aux médicaments sélectionnés et aux ASO sera explorée sur des modèles cliniquement pertinents, établis en fonction des phénotypes des patients.

Plusieurs modèles pertinents (iPSCs, poisson-zèbre et souris) seront développés afin de tester et valider les thérapies, en alimentant WP6, et d’apporter des éclairages mécanistiques qui seront exploités dans le WP3 pour le développement de modèles computationnels et dans le WP5 pour la découverte de biomarqueurs.

Le premier objectif est d’intégrer toutes les données dans un référentiel unique afin de caractériser l’histoire naturelle de la maladie et de fournir des modèles permettant de prédire le pronostic. Un ensemble de données FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) sera dérivé des données de la cohorte. L’objectif final est de concevoir un prototype de jumeau numérique intégrant les modèles mécanistiques développés par les autres lots de travail ainsi qu’un modèle multimodal basé sur les données de la cohorte de patients Innov4-ePiK.

Various challenges face the development and achievement of safe and effective health care in K-DEEs due to the small number of patients, the lack Le développement et la mise en place de soins de santé sûrs et efficaces pour les K-DEEs sont confrontés à divers défis en raison du faible nombre de patients, de l’absence de biomarqueurs robustes basés sur les mécanismes et l’histoire naturelle de la maladie, de la rareté des résultats rapportés par les patients (PRO) et des PCOMs (Partners for Change Outcome Management system), ainsi que de l’utilisation de la réduction de la fréquence des crises comme seul critère d’évaluation principal, conformément au standard réglementaire actuel. L’objectif de ce lot de travail est de développer et de mettre en œuvre un nouveau design d’essai clinique pour les K-DEEs ultra-rares, en intégrant un critère d’évaluation composite comprenant les biomarqueurs validés dans le WP5 et les caractéristiques des clusters de population. Ce design constituera la base des essais cliniques pilotes visant à tester les meilleures nouvelles stratégies thérapeutiques sélectionnées à partir des composés repositionnés et des ASOs obtenus dans le WP3 et le WP4.

Définir et mettre en œuvre une stratégie efficace pour : la diffusion scientifique auprès des professionnels et du grand public, l’engagement des associations de patients dans le développement du projet, ainsi que la protection et l’exploitation des droits de propriété intellectuelle.